甲状腺ホルモン不応症（指定難病８０）

　甲状腺ホルモン不応症（Syndrome of Resistance to Thyroid Hormone：RTH）は、甲状腺ホルモンに対する標的臓器の反応性が減弱している家族性症候群として1967年、Refetoffらによって初めて報告され、レフェトフ症候群とも言われる疾患である。RTHは、甲状腺ホルモンの甲状腺ホルモン受容体（TR）を介した作用の低下によるものとされている。TRをコードする遺伝子にはα型TR（TRα）とTRβの２つがあるが、RTH家系の約85％にTRβ遺伝子変異が認めることから、RTHはTRβの異常症と同義と考えられるようになっている。残りの約15％の家系における原因遺伝子は明らかでないが、TRβ遺伝子変異を伴う家系と変異が認められない家系との臨床症状は全く区別がつかないことから、何らかの原因でTRβの機能が障害され発症するものと考えられている。なお、2012年TRα変異を伴う症例が相次いで報告されたが、その臨床症状はTRβの機能異常症であるRTHとは大きく異なるものであった。

　【原因】

　本症の病因の解明に近づいたのは、1988年、Sakuraiらにより、RTH患者においてβ型甲状腺ホルモン受容体（TRβ）遺伝子に変異が同定されたことによる。その後、他のRTH症例においてもTRβ遺伝子変異が次々と同定され、さらに、TRβ遺伝子改変マウス（ノックインマウス）においても本症の主な特徴であるTSHの抑制を伴わない血中T4、T3の高値（SITSH）が再現された。これらの知見により、RTHがTRβの機能異常症であるという概念が確立した。また、変異TRβは正常TRβのみならず、正常TRαの機能も阻害するドミナントネガティブ作用を有する。このため、本症は例外的な１家系（TRβ遺伝子の大部分を含む領域が欠失している家系）を除いて全て常染色体性優性遺伝形式をとる。

　【症状】

　甲状腺腫と軽度の頻脈以外の症状を示さない症例が多いが、甲状腺中毒症症状が強く注意欠陥多動障害や著しい頻脈を示す患者も多い。逆に受容体異常の程度が強いと、TRαとTRβ双方の働きを抑えてしまうため、先天性甲状腺機能低下症の症状である知能発達遅延や低身長、難聴といった障害を伴う。

＜出典：難病情報センター＞

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