Subject   : 細胞の死(アポトーシス)

カテゴリー  : 学術情報 > 生化学 


 細胞の死(アポトーシス)
細胞の死には,ネクローシス(細胞破壊)とアポトーシス(プログラム化された細胞死)の2種類がある.ネクローシスでは,酵素などで急激に細胞が破壊されるのに対し,アポトーシスでは何らかのシグナルにより受容体を介して細胞内に情報が伝わり,細胞の中のDNAが自壊して死んでいく.好酸球がネクローシスをおこすと,酵素活性の強い顆粒放出により,さらにほかの細胞のネクローシスを誘導するが,アポトーシスの場合であれば,顆粒を放出せずにマクロファージなどにより処理され静かに死を迎える.

● アポトーシス (apoptosis)
アポトーシス (apoptosis) とは、多細胞生物の体を構成する細胞の死に方の一種で、個体をより良い状態に保つために積極的に引き起こされる、管理・調節された細胞の自殺のこと。これに対し、血行不良、外傷などによる細胞内外の環境の悪化によって起こる細胞死は、ネクローシス(necrosis)または壊死(えし)と呼ばれ、これと区別される。Apoptosis の語源はギリシャ語の「apo-(離れて)」と「ptosis(下降)」に由来し、「(枯れ葉などが木から)落ちる」という意味である。

アポトーシスが抑えられると、関節リウマチを含む自己免疫疾患(自己に反応する免疫担当細胞が死なない)や癌(異常な細胞が死なない)等の疾病が発症します。一方アポトーシスが過剰になると、生存に必要な臓器が障害されます。たとえばAIDSを代表とする免疫不全症、 神経変性疾患(パーキンソン病)などの発症原因となります。
特徴としては、順番に
  1. 細胞が丸くなる
  2. 核が凝縮する
  3. DNAが短い単位(ヌクレオソームに相当)に切断される
  4. 細胞が小型の「アポトーシス小胞」とよぶ構造に分解する
といった変化を見せる。

生体内では、癌化した細胞(そのほか内部に異常を起こした細胞)のほとんどは、アポトーシスによって取り除かれ続けており、これにより、ほとんどの腫瘍の成長は未然に防がれていることが知られている。また、生物の発生過程では、あらかじめ決まった時期、決まった場所で細胞死が起こり(プログラムされた細胞死)、これが生物の形態変化などの原動力として働いているが、この細胞死もアポトーシスの仕組みによって起こる。例えばオタマジャクシからカエルに変態する際に尻尾がなくなるのはアポトーシスによる。線虫では発生において起こるアポトーシスが全て記載されている。人の指の形成課程も、始め指の間が埋まった状態で形成し、それからアポトーシスによって指の間の細胞が壊死して指ができる。さらに免疫系でも自己抗原に反応する細胞の除去など重要な役割を果たす。

アポトーシスを開始させる細胞内のシグナル伝達経路は主にこの線虫の遺伝学的研究から明らかになった。その後線虫や昆虫から哺乳類まで多細胞動物のアポトーシス経路には共通点が多いことが明らかとなった。これは非常に複雑に調節されるネットワークであるが、カスパーゼと総称される一連のプロテアーゼが中心的な働きをし、下流のカスパーゼを順に開裂・活性化していくこと、またミトコンドリア("アポトーシスの司令塔")も重要な働きをなすことが特徴である。
4つの遺伝子(CED-3,CED-4,CED-9,EGL-1)が重要な働きをすることが分かっています。この遺伝子はヒトにおいても重要な機能をはたしています(それぞれCaspase,Apaf-1,Bcl2ファミリー、Bid等)。アポトーシスはこの4種類の遺伝子によって直接制御されているのです。
アポトーシスの主経路TNFなどのサイトカインやFasリガンドなど(デスリガンドによる)細胞外からのシグナル => 受容体(デスレセプター) => カスパーゼ-8,-10 => カスパーゼ-3 DNA損傷など => p53 => ミトコンドリア上のBcl-2などのタンパク質からなるシグナル系による制御(またはミトコンドリア自体の異常) => ミトコンドリアからシトクロムcの漏出 => カスパーゼ-9 => カスパーゼ-3 小胞体ストレス(小胞体で異常なタンパク質が生成するなど) => カスパーゼ-12 => カスパーゼ-3 カスパーゼ-3がその他のタンパク質を分解するなどしてアポトーシスを決行させる。現在普通にはこのような経路による細胞死を特にアポトーシスと呼んでいる
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